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Polifenoli, Glutatione, enzimi: un lavoro di squadra contro i radicali liberi

Polifenoli, Glutatione, enzimi: un lavoro di squadra contro i radicali liberi

Cosa sono i Polifenoli?

I polifenoli comprendono una grande varietà di composti, presenti in alimenti di origine vegetale, con evidenti proprietà antiossidanti in vitro agendo sui ROS . La maggior parte delle loro attività biologiche sono state, finora, attribuite alla capacità di agire da riducenti, ma si stanno accumulando evidenze che i polifenoli possono esercitare molti altri effetti specifici, ancora non del tutto conosciuti.

polifenoli-antiossidanti

È nota la stretta correlazione tra antiossidanti endogeni ed esogeni che agiscono in modo strettamente coordinato.

i polifenoli esercitano effetti sul glutatione e sugli enzimi ad esso correlati.

Dati sperimentali dimostrano che i polifenoli determinano un rafforzamento delle difese antiossidanti endogene e che questo potenziamento si ottiene attraverso l’attivazione degli elementi di risposta antiossidante (antioxidant responsive elements, ARE), coinvolti nella induzione di enzimi antiossidanti e detossificanti.

Cosa sono i ROS?

Le sostanze Ossidanti e radicali liberi sono identificate con il termine Ros, acronimo delle specie reattive all’ossigeno.radicali liberi, stress ossidativo

Come si originano i ROS?

Le reazioni di ossidazione fanno parte delle reazioni del metabolismo cellulare aerobico, essendo l’ossigeno l’accettore finale nella catena di trasporto di elettroni che porta alla formazione di ATP a livello del mitocondrio. Durante il flusso di elettroni lungo la catena di trasporto mitocondriale alcuni elettroni possono reagire direttamente con l’ossigeno dando origine ai ROS.

  • In condizioni normali le ROS si formano all’interno delle cellule sia durante tale processo che per azione d’enzimi come la xantina ossidasi, le lipossigenasi e le ciclossigenasi.
  • La loro formazione può anche essere conseguenza della biotrasformazione di composti estranei, tossine o farmaci, per opera del citocromo P-450 monoossigenasi, o può avvenire in seguito all’esposizione a fattori ambientali come alte concentrazioni di sali di ferro o radiazioni UV, che porta alla perossidazione lipidica.
  • Un’altra fonte di ROS sono i macrofagi e i granulociti neutrofili, cellule specializzate nell’eliminazione di microrganismi estranei, le quali contengono enzimi, come il sistema della NADPH-ossidasi, capaci di generare il radicale superossido e il perossido d’idrogeno.
  • In questi meccanismi di genesi dei ROS subentrano anche fattore di origine psichica, ormonale e fisica: stress, depressione, ansia, eccessivo affaticamento, attività fisica e alimentazione

Quali sono le conseguenze di un eccesso di ROS?

Le ROS possono risultare molto dannose, infatti sono in grado di ossidare le macromolecole biologiche, come i lipidi, le proteine e il DNA, determinando alterazioni delle membrane, inattivazione d’enzimi e recettori, modificazione di proteine del citoscheletro e danni al genoma.

Quando la concentrazione cellulare delle ROS eccede le capacità antiossidanti della cellula stessa, l’equilibrio redox intracellulare viene alterato e s’instaura una condizione di stress ossidativo. Lo stress ossidativo sembra avere un ruolo centrale nella patogenesi dell’invecchiamento e di diverse malattie degenerative come l’arteriosclerosi, le malattie cardio-vascolari, il diabete di tipo 2 e il cancro.

Come vengono eliminati i ROS ed i radicali liberi?

Per far fronte ad un eccesso di produzione di radicali liberi, l’organismo umano ha sviluppato sofisticati meccanismi allo scopo di mantenere l’omeostasi redox, aumentando l’eliminazione dei radicali o bloccandone la produzione. Essi comprendono difese antiossidanti endogene, enzimatiche e non, alle quali si affiancano difese esogene, per lo più rappresentate da antiossidanti assunti con la dieta.

Tra questi ultimi, i polifenoli naturali sono stati largamente oggetto di studio, non solo per le loro forti capacità antiossidanti ma anche, recentemente, per altre proprietà che conferiscono loro la capacità di modulare diverse attività cellulari. In questa sede si prenderanno in rassegna gli studi più recenti sull’argomento, focalizzando l’attenzione sui rapporti fra polifenoli e difese antiossidanti endogene rappresentate dal glutatione e dagli enzimi ad esso correlati.

Quali sono gli Antiossidanti Esogeni?

Molte sostanze presenti in natura nei vegetali hanno la capacità di reagire con i radicali liberi. Alcune di esse interrompono le reazioni a catena che portano alla formazione di ulteriori radicali, impedendo così la propagazione del danno cellulare; altre svolgono una funzione di scavenger delle ROS o radicali liberi, ossidandosi a loro volta e richiedendo di essere rigenerate per riacquistare la loro funzione. I polifenoli, presenti in alimenti di origine vegetale, quali frutta verdura, olio, vino, tè, cioccolato ed altri prodotti a base di cacao, costituiscono un gruppo molto ampio ed eterogeneo di composti suddivisi in classi, quali acidi idrossibenzoici, acidi idrossicinnamici, stilbeni, lignani e flavonoidi, questi ultimi a loro volta, suddivisi in antocianine, flavonoli, flavoni, flavanoli, flavanoni ed isoflavoni.

Quali benefici possono apportare i polifenoli e gli altri antiossidanti?

Studi hanno confermato all’aumento del consumo di polifenoli, si associa una riduzione del rischio di malattie cardiovascolari, di tumori e di disordini neurodegenerativi, suggerendo che gli effetti benefici siano da attribuirsi, soprattutto, alla capacità dei polifenoli di combattere lo stress ossidativo che caratterizza e accomuna queste patologie.

Da cosa dipende la capacità antiossidante dei fenoli?

Il loro potere antiossidante dipende dal numero di anelli fenolici, dal numero e posizione di gruppi idrossilici e di doppi legami presenti nella molecola, ed è determinato in particolare dalla presenza di un anello-B diidrossilato (gruppo catecolico), di un’insaturazione in posizione 2,3 associata ad una funzione 4-carbonilica nell’anello -C e di gruppi funzionali ca-paci di chelare i metalli di transizione. Inoltre, le differenze strutturali determinano differenze nella biodisponibilità di questi composti, sia in termini di diverso assorbimento nel tratto gastroenterico che di metabolismo e di capacità di distribuzione in tessuti e organi. In base alla loro maggiore o minore capacità di proteggere dal danno ossidativo le macromolecole, all’interno di ogni classe di polifenoli è stata stabilita una gerarchia tra i vari composti.

Quali sono i siti di azione dei polifenoli?

È stato infatti dimostrato che i polifenoli sono in grado di:

  • modulare l’espressione e/o l’attività di enzimi come telomerasi, ciclossigenasi, lipossigenasi, xantina ossidasi, metalloproteinasi, enzima di conversione dell’angiotensina, proteinchinasi;
  • interagire con le vie di trasduzione del segnale, con i recettori cellulari, con le vie apoptotiche caspasi-dipendenti, con la regolazione del ciclo cellulare, e con l’induzione di enzimi detossificanti. Essi inoltre sono in grado di aumentare la produzione di vasodilatatori, come l’ossido nitrico [71, 72]; influenzare la funzione delle piastrine [73] e competere con il glucosio nel trasporto attraverso la membrana [74].

QUALI SONO LE DIFESE ANTIOSSIDANTI ENDOGENE?

Tra i meccanismi di difesa antiossidanti endogene troviamo parecchi enzimi, come la superossido dismutasi (SOD), la catalasi, la tioredoxina reduttasi e la perossiredoxina, convertono le ROS in composti meno dannosi.

Questi enzimi, nel loro complesso, rappresentano una prima linea di difesa che ha un’enorme importanza nel limitare i danni prodotti dalle ROS, sia a carico dei fosfolipidi di membrana che delle macromolecole biologiche, ma non garantiscono una completa copertura dal danno, a causa della forte reattività dei ROS e un’azione difensiva e di detossificante è svolta da un altra famiglia di enzimi come la glutatione perossidasi (GPx), la glutatione S-transferasi (GST), la aldo-cheto-reduttasi e l’aldeide deidrogenasi. I metaboliti dell’azione di detossificazione vengono eliminati dalla cellula nel liquido extracellulare attraverso pompe di efflusso.

Il glutatione, coinvolto in entrambe le linee di difesa contro le ROS, riveste un ruolo centrale. Il glutatione (GSH) è presente ubiquitariamente in tutti i tipi di cellule a concentrazioni millimolari.

Cosa è il Glutatione e come funziona?

Il glutatione è un tripeptide, contenente cisteina, esiste sia in forma ridotta (GSH) che in forma ossidata (GSSG), meglio indicata come glutatione bisolfuro, e prende parte alle reazioni redox grazie all’ossidazione reversibile dei suoi gruppi tiolici attivi.

Nella cellula, in condizioni redox normali, la maggior parte del GSH è in forma ridotta ed è distribuito nel nucleo, nel reticolo endoplasmatico e nei mitocondri. Oltre che in forma libera, il GSH, mediante un processo chiamato glutationilazione, può anche essere legato covalentemente a proteine, regolandone la funzione o fungendo da coenzima in sistemi enzimatici antiossidanti.

Il GSH può quindi agire direttamente da scavenger di radicali liberi e di xenobiotici elettrofili, oppure da substrato per le glutatione perossidasi (GPxs) e glutatione S-transferasi (GSTs), durante i processi di detossificazione del perossido di idrogeno, di idroperossidi lipidici e di composti elettrofili.

 

Qual è il meccanismo di azione del Glutatione?

Le glutatione perossidasi costituiscono una famiglia di enzimi contenenti selenio capaci di ridurre idroperossidi, sia organici che inorganici, nei corrispondenti composti idrossilici,

Tutte le GSTs hanno la funzione di detossificare sostanze xenobiotiche dannose, come sostanze chimiche cancerogene, sostanze inquinanti ambientali e agenti antitumorali.

Tali enzimi svolgono, inoltre, un’azione protettiva contro sostanze potenzialmente tossiche prodotte nella cellula in seguito all’esposizione a contaminanti ambientali o al consumo di cibi cotti alla brace o contaminati con micotossine, o di acqua inquinata.

Le GSTs esercitano queste azioni protettive grazie alla loro capacità di catalizzare la coniugazione del GSH con i prodotti finali dell’ossidazione e rappresentano una seconda linea di difesa contro l’ampio spettro di sostanze tossiche prodotte dalle reazioni mediate dalle ROS. La forma di glutatione ridotta viene risentitizzata partendo dalla forma ossidata di glutatione. Se l’eccesso di sostanze tossiche da trattare è alto e non c’è una sufficiente capacità di risintesi, al fine di mantenere costante il rapporto GSH/GSSG, il GSSG (ovvero la forma ossidata) viene rilasciato dalla cellula e degradato nell’ambiente extracellulare. Durante le reazioni mediate dalle GST, inoltre, il GSH si coniuga a varie sostanze elettrofile, e gli addotti così formati vengono secreti attivamente dalla cellula, con ulteriore deplezione di GSH se la concentrazione della sostanza elettrofila è maggiore della capacità di risintesi. Il GSH cellulare può essere rigenerato in seguito a riduzione del GSSG formatosi, oppure sintetizzato ex novo. La riduzione del GSSG a GSH è catalizzata dalla glutatione reduttasi (GRed), che utilizza come agente riducente il NADPH, prodotto dal ciclo dei pentoso fosfati, ed è quindi dipendente dalla efficienza di tale via metabolica.

Cosa è la glutatione Reduttasi?

La glutatione reduttasi è un flavoen-zima, codificato nell’uomo da un singolo gene. È stato osservato che l’esposizione ad agenti che inducono stress ossidativo porta ad un aumento della trascrizione dell’enzima. Dati sperimentali hanno dimostrato l’im-portanza dell’attività della GRed nel metabolismo del GSH e delle reazioni di difesa GSH-dipendenti; la sua attività viene regolata in risposta allo stress, e alcuni polimorfismi, che modificano tale attività, hanno con-seguenze deleterie sulla efficienza del ciclo del GSH. Il GSH viene sintetizzato ex novo attraverso due rea-zioni sequenziali, ATP-dipendenti, catalizzate rispetti-vamente dalla γ-glutamilcisteina sintetasi (γGCS), la cui attività limita la velocità di sintesi, e dalla glutatio-ne sintetasi. Altri fattori che intervengono nella regolazione della sintesi del GSH sono la disponibilità di cisteina e la concentrazione stessa di GSH che funge, con un meccanismo di feedback negativo, da inibitore dell’attività della γGCS.

In conclusione si può dire che la presenza di GSH è essenziale, ma non di per sé sufficiente, a prevenire la citossicità delle ROS, data la fondamentale importanza degli enzimi glutatione-dipendenti nelle reazioni di prima e seconda linea di difesa (Figura 4).

Quali sono gli effetti dei polifenoli sul Glutatione e sugli enzimi detossificanti?

Molti dati sperimentali dimostrano che sistemi cellulari, trattati con polifenoli, presentano un aumento della concentrazione di GSH e delle attività enzimatiche ad esso correlate.

I polifenoli sembrano agire in maniera diversa su attività enzimatiche diverse.

Uno dei meccanismi attraverso i quali i polifenoli esercitano tali effetti sembra essere un’azione diretta sull’espressione genica degli enzimi e sulla loro trascrizione.

Hanno azione antitumorali e antitrombotiche. Un interessante studio, ha dimostrato che gli isoflavoni della soia, in particolare la genisteina, possono modulare positivamente diversi geni tra cui, in particolare, il gene della GPx. D’altra parte l’attività antitumorale, dimostrata da diversi polifenoli, potrebbe essere dovuta non solo al rafforzamento delle difese antiossidanti endogene e alle attività detossificanti, ma anche alle funzioni estrogeniche/antiestrogeniche, antiproliferative e proapoptotiche, nonché ai cambiamenti indotti nel signalling cellulare e nella regolazione del sistema immunitario.

Come si coordinano i meccanismi antiossidanti interni ed esterni?

È ragionevole ritenere che la coordinazione della risposta tra antiossidanti endogeni ed esogeni sia realizzata, almeno in parte, attraverso i cosiddetti elementi di risposta antiossidante o antioxidant responsive elements (ARE), sequenze geniche localizzate nel sito del promotore di alcuni geni indotti da stress ossidativo e chimico.

Gli enzimi di fase II sono responsabili della detossificazione finale di un composto esogeno, o di un metabolita derivante da altre reazioni enzimatiche, rendendo i prodotti così ottenuti facilmente eliminabili.

L’attivazione della trascrizione di diversi enzimi, è stata messa in relazione con gli ARE

Tra le catechine, quelle che hanno mostrato sperimentalmente un’attività maggiore nell’induzione dei geni degli enzimi endogeni terminali, attraverso l’attivazione degli ARE, sono state le catechine estratte dal tè verde, l’epigallocatechina 3-gallato e l’epicatechina 3-gallato, suggerendo che l’efficacia di questi composti sia dovuta al gruppo 3-gallato.

In definitiva, molti dati sperimentali dimostrano che i polifenoli della dieta sono in grado di stimolare la trascrizione dei sistemi di difesa antiossidante e di detossificazione, direttamente attraverso gli ARE.

Per concludere

Alla luce di quanto riportato si può affermare che, sebbene la maggior parte dei polifenoli abbia proprietà antiossidanti, queste ultime da sole non possono spiegare tutti i gli effetti biologici da loro mostrati. Studi recenti suggeriscono la presenza di meccanismi di azione dei polifenoli nella protezione della cellula contro lo stress ossidativo, che potrebbero non dipendere dalle attività riducenti tipiche dell’antiossidante. Tali meccanismi potrebbero riguardare l’interazione con il signalling cellulare e l’influenza sull’espressione genica, con conseguente modulazione di specifiche attività enzimatiche, capaci di guidare la risposta intracellulare contro lo stress ossidativo.

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